Amalia Cecilia Bruni, direttore del centro di neurogenetica di Lamezia Terme, racconta la storia di una ricerca che l’ha resa famosa in tutto il mondo: la scoperta di una forma ereditaria della malattia, che ha origini in Calabria. Una battaglia lunga trent’anni

di Laura Anello
Fotografie di Tullio Puglia

Teresa, Olga, Gregorio, Caterina, Patricia. La sua storia è popolata di donne e di uomini vissuti negli ultimi quattro secoli di cui lei parla come se fossero parenti. Donne e uomini calabresi morti nel loro paese o andati all’estero, contadini o notabili, rintracciati tra archivi, di ospedali, chiese, comuni in trent’anni di ricerca. Donne e uomini che fanno parte tutti della più grande famiglia al mondo di malati di una forma di Alzheimer ereditario che ha origine proprio in Calabria e che dalla Calabria si è estesa a mezzo pianeta, attraverso matrimoni ed emigrazioni. Una scoperta che ha fatto il giro del mondo – celebre la pubblicazione su Nature nel 2000 – e che si deve a lei, la neurologa Amalia Cecilia Bruni, un medico calabrese che ha deciso di restare nella sua terra, di sbattere la testa contro inefficienze, ostruzionismi, mancanza di risorse, e di cercare qui la sua ragione di esistenza e di realizzazione.
Insignita di una valanga di premi nel corso della sua carriera, seduta in una delle stanze del suo Centro di Neurogenetica all’ospedale di Lamezia Terme, il camice addosso, la stanchezza delle donne divise per decenni tra figli e lavoro, ha scritto un piccolo memoir della sua vita, intitolato “Diario di una scienziata, dalle prime ricerche alla scoperta del gene dell’Alzheimer” che è un viaggio dietro le quinte della ricerca, tra notti insonni, speranze, colpi a vuoto. “Ho voluto mettere nero su bianco i miei ricordi – racconta – una storia che è cominciata quando avevo appena 26 anni, che si è incrociata con la nascita dei miei due figli, che è diventata ragione di vita. Ho visto passarmi davanti le vite di centinaia, migliaia di uomini e donne, tutti condannati ad ammalarsi intorno ai quarant’anni, a morire poco dopo, immemori di sé, incapaci di muovere un muscolo. Ad altissimo rischio, visto che la malattia si trasmette da genitore a figlio nel cinquanta per cento dei casi, senza risparmiare alcuna generazione”.
Ci sono voluti trent’anni per ricostruire l’albero genealogico di 38 mila persone sparse nei secoli, dal 1600 a oggi, e undici anni di studi di biologia molecolare per isolare il gene alterato. Uno degli anelli della catena per ricostruire la malattia è una proteina chiamata nicastrina, che – combinandosi con un’altra dal nome presenilina – metterebbe in moto il processo di formazione delle “placche amiloidi”, il “segno” dell’Alzheimer sul cervello, sospettate di provocare la degenerazione tipica della malattia. Nicastrina da Nicastro, il nome di una delle circoscrizioni di Lamezia Terme, fino al 1968 comune autonomo e poi confluito con altri comuni a costituire la nuova città. È qui infatti, precisamente in un paesino dell’entroterra chiamato Serrastretta, che il team della Bruni ha rintracciato la prima trasmettitrice della grande famiglia di questa forma di malattia. Si chiamava Vittoria, nata nel 1715, sposa nel 1737, morta a 43 anni dopo avere partorito nove figli. Il marito, Domenico, le sarebbe sopravvissuto per trent’anni.
Il traguardo di una caccia al gene alterato che ha i contorni della detective story e che comincia nel lontano 1982. “Avevo appena iniziato a lavorare nel servizio di Neurologia dell’ospedale di Lamezia Terme – racconta la dottoressa – e mi imbattei in un malloppo di lettere in cui il professore Jean François Foncin, un luminare della neuropatologia della Salpetriére di Parigi, scriveva al direttore del mio servizio, Giovanni Caruso, per stimolare collaborazioni su un caso che lo aveva molto colpito”. Dieci anni prima una donna di 42 anni era stata ricoverata nel suo ospedale in uno stato di assoluta confusione: usciva e si perdeva di casa, non voleva allattare il bambino appena nato, non era in grado di vestirsi. Alla sua morte, l’autopsia escluse il tumore cerebrale e il marito raccontò una storia sorprendente: “Nella città di mia moglie tutti muoiono con gli stessi sintomi. Tutti”. E di dov’era questa donna? Di Nicastro. Qui in Calabria si precipita Foncin, al quale questa malata ricorda tanto i tredici casi descritti dieci anni prima, nel 1963, dallo scienziato statunitense Robert Feldman su Neurology. Giovani, di 35, 39, 41 anni, che improvvisamente hanno disturbi gravi di memoria, diventano dementi, si irrigidiscono, muoiono. La diagnosi è malattia di Alzheimer a esordio precoce. L’origine geografica dei malati non è indicata. “Foncin – racconta la Bruni – torna presto a Parigi, consapevole che non sia facile portare avanti una ricerca a duemila chilometri di distanza in un luogo dove non esisteva allora neanche un servizio di Neurologia. Ma non demorde. E continua a scrivere al mio ospedale. Io avevo sempre sognato di fare ricerca, e la Salpetrière rappresentava un luogo mitico per noi neurologi. Dopo una notte insonne vinco la timidezza e lo chiamo, con il mio francese scolastico. Avevo 27 anni e non avevo ancora completato la specializzazione”.
Dopo una settima Foncin, con l’umiltà dei grandi, era già a Lamezia “con un computer ‘portatile’ che occupava tutto il bagagliaio della sua Citroen e un vocabolario di Latino con il quale pensava di riuscire a comunicare, non conoscendo una parola di italiano”. È l’inizio di un sodalizio umano e scientifico e di una storia straordinaria. Par di vederli, lui e la giovane ricercatrice calabrese che si mette in ferie, riuniti nel salotto della suocera di lei (“il servizio di Neurologia era in due stanzette, e anche casa mia era minuscola…”) a passare in rassegna tutti i parenti calabresi di quella francese morta a Parigi, a cercare legami con la branca americana. Gli studi portano dritto all’ospedale psichiatrico di Girifalco, il colosso aperto nel 1881 nell’ex convento del paese da cui sono passati malati di mente veri e presunti, picchiatelli, pazienti di vario tipo catalogati come pazzi. Un luogo capace comunque di elaborare strategie di cura innovative, basate sulla libera circolazione di alcuni pazienti e sulla loro occupazione in attività lavorative. Dalla fondazione alla chiusura per la legge 180 (oggi restano pochissimi “residuali”) ha accolto sedicimila pazienti, tutti casi raccolti negli archivi. Una miniera in cui la giovane ricercatrice si butta a capofitto. “Le descrizioni riportate nelle vecchie cartelle – racconta – potevano essere quelle dei miei pazienti. Una costanza del quadro clinico che mi permetteva di fare la diagnosi della malattia di Alzheimer a posteriori. Trovai anche cartelle cliniche precedenti al 1907, l’anno in cui Alois Alzheimer aveva identificato la malattia, c’erano le diagnosi più svariate. Lo studio su questa famiglia, chiamata successivamente FAD4 negli studi di genetica molecolare, divenne via via enorme. Trovai ben presto oltre 43 malati e ricostruii otto generazioni, ritrovando rami in Germania e in Australia. Era la famiglia con malattia di Alzheimer più grande del mondo”.
E prima del 1880? A fare da filo di Arianna c’è l’età di morte dei malati, nettamente più bassa della popolazione generale, anche in tempi in cui si passava presto a miglior vita. “Ci affidammo al Teorema di Bayes – racconta ancora Amalia Bruni – un teorema statistico basato sulla significativa differenza di età tra i malati e i non malati. Ci permetteva di calcolare le probabilità con le quali una persona era morta proprio di quella forma di Alzheimer ereditario”. Tra uffici di stato civile e parrocchie, stati di battesimo, di morte, di matrimonio, di sepoltura, i malati si illuminano su e giù per l’albero genealogico, costruiscono una rete fatta da legami di parentela, matrimoni, consanguineità. “Fino a quel momento si sapeva molto genericamente che esistevano raggruppamenti familiari di malati, non era mai stato dimostrato e calcolato che questi raggruppamenti fossero famiglie in cui la malattia si trasmetteva dal genitore alla metà dei figli”.
Nonostante questi traguardi, Amalia Bruni sbiancò quando ricevette, nel 1984, un telegramma del professore Luigi Amaducci del Cnr con cui veniva convocata per una riunione. Obiettivo: iniziare la genetica molecolare della malattia di Alzheimer, in collaborazione un’équipe statunitense di Boston e di Bethesda. La prima campagna di prelievi comincia nel 1984, protagoniste centinaia di persone e una borsa termica che viene rifiutata sull’aereo (serve un’autorizzazione particolare per trasportare sangue) e riesce ad arrivare rocambolescamente a Parigi mentre lei, Amalia Bruni, piange dalla disperazione e della stanchezza, il primo figlio nella pancia.
Le forme ereditarie sono il 5 per cento della malattia, una galassia ancora tutta da esplorare, fatta di processi degenerativi, alterazioni di meccanismi lipidici. “Non esiste negli animali – racconta – prima dell’isolamento del gene non si aveva un modello animale, poi il gene mutato è stato innestato negli animali da laboratorio”. E perché mai questo gene muta, perché decide di impazzire a un certo punto della storia, nel corso dei secoli? “Sarà stata una mutazione protettiva rispetto alla morte, una mutazione che ha garantito la sopravvivenza della specie, una mutazione che non solo è compatibile con la vita ma che consente alle donne di arrivare in età riproduttiva. Non sappiamo di più, ma la natura non sbaglia. Esiste ancora perché si trasmette di generazione in generazione, non c’è alcuna possibilità di fermarla se non quella di non fare figli”.
Il resto è storia: l’annuncio su Science, nel febbraio 1987, della locazione del gene sul cromosoma 21; l’inaugurazione dello Smid (Studio multicentrico italiano demenza) a Lamezia nel settembre del 1989 alla presenza del Nobel Rita Levi Montalcini; la chiusura del centro tre anni dopo “per la miopia anche dei dirigenti sanitari”, la nascita nel 1992 dell’associazione per la ricerca neurogenetica su cui adesso cammina la ricerca. E, infine, nel 1995 la scoperta del gene sul cromosoma 14 e il battesimo del Centro regionale di Neurogenica che adesso lei dirige. “Quattro gruppi identificarono questo fantasma, praticamente in contemporanea. Uno era il nostro”.

Maggio 2018